胆管癌（CCA）是一种罕见但具有侵袭性的胆道恶性肿瘤。在胆管癌中，肝内胆管癌（iCCA）、肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌是主要分类。它排在肝细胞癌（HCC）之后，是肝脏原发肿瘤的15％和胃肠道癌症的3％。胆管癌的发病率和死亡率在过去30年逐步上升。肥胖、病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、糖尿病、肝内胆石症和肝胆管吸虫感染是可能的风险因素，但约50-60％的病例无明显原因。大多数患者的症状不具特异性，导致延迟诊断。手术切除是潜在的治愈性治疗选择，但仅适用于25％的病例。大多数患者在诊断时已有广泛转移，因此系统化疗是首选治疗方案，通常使用吉西他滨和顺铂的联合方案。胆管癌是一种抗化疗的疾病，因此已经开发了靶向治疗和基因组学治疗的方法。免疫肿瘤学作为第五大癌症治疗支柱，在胆管癌治疗中也展现出不俗潜力。

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胆管癌具有复杂的肿瘤微环境和细胞异质性，对治疗管理产生重要影响。研究发现胆管癌可根据免疫特征分为不同亚型，免疫荒漠型、免疫激活型、富含髓样细胞型和基质样型，并且免疫激活型亚型对免疫治疗的反应最强，而基质样型则与生存率较差相关。同时，胆管癌内部的T细胞也存在异质性，某些研究显示PD-L1表达与免疫治疗的反应有关，但这方面的研究结果不一致。

免疫抑制剂单药

Keynote28是一项研究，评估了帕博利珠单抗治疗胆管癌的疗效。研究中有24名患者参与，其中13%的患者显示出持久的抗肿瘤活性。患者的中位总生存期为5.7个月，中位无进展生存期为1.8个月。不良事件发生率为16.7%，主要包括发热、恶心和瘙痒，没有严重不良事件发生。158是一项针对胆管癌的研究，共有104名患者参与。研究结果显示，帕博利珠单抗治疗的患者中，5.8%的患者有良好的治疗反应，中位总生存期为7.4个月，中位无进展生存期为2.0个月。不良事件发生率为12.5%，其中有5.8%的患者停止治疗。综上所述，帕博利珠单抗在治疗胆管癌方面显示出一定的疗效，并且不良事件发生率可控。

对于纳武利尤单抗，一项日本队列的临床研究对30名患有不可切除或复发的胆管癌患者进行了评估。其中一组接受240mg纳武利尤单抗单药治疗，每两周一次；另一组接受同样剂量的纳武利尤单抗联合顺铂（25mg/m2）和吉西他滨（1000mg/m2）。结果显示，在单药治疗组中，中位总生存期为5.2个月，中位无进展生存期为1.4个月，只有1名患者达到了客观缓解；而在联合治疗组中，中位总生存期为15.4个月，中位无进展生存期为4.2个月，有11名患者达到了客观缓解。

在度伐利尤单抗方面，一项I期研究评估了42名患有晚期实体肿瘤（包括胆管癌）患者接受单药度伐利尤单抗或联合度伐利尤单抗和tremelimumab的治疗。其中，接受单药治疗的患者中，有2名患者达到了部分缓解（缓解率为4.8%）；而接受联合治疗的患者中，有7名患者达到了部分缓解（缓解率为10.8%）。单药治疗组的中位总生存期为8.1个月，联合治疗组为10.1个月。在单药治疗组中，约64%的患者出现了任何级别的与治疗相关的不良事件；而联合治疗组中，有82%的患者出现了与治疗相关的不良事件，其中有2名患者停止治疗。

Bintrafusp Alfa是一种双功能融合蛋白，通过抑制转化生长因子（TGF-beta）和PD-L1的作用，抑制恶性细胞增殖。在一项第一期研究中，20名亚洲患者接受了每两周一次的Bintrafusp Alfa治疗。其中，有6名患者达到了局部缓解（20%），其中2名患者完全缓解。中位无进展生存期为2.5个月，中位总生存期为12.7个月。常见的不良事件包括皮疹、发热、丘疹样皮疹和脂酶增高。随后进行的一项第二期研究中，Bintrafusp Alfa作为二线治疗应用于159例晚期或转移胆管癌患者。虽然客观缓解率为10.1%，但未达到预定义的二线治疗使用阈值。

免疫联合疗法

组合免疫疗法在转移性胆管癌管理中显示出潜在的疗效。研究表明，将抗PD-1和抗CTLA-4抑制剂结合使用可能具有协同作用，增强治疗效果。一个多中心II期研究观察了纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合应用，发现部分患者达到了缓解，并且疾病控制率较高。但是，与治疗相关的不良事件也较为常见。另一项临床试验则发现该组合治疗并没有改善无进展生存率。在亚洲患者中的试验结果也显示了类似的趋势。因此，更多的实验和研究仍然需要进行，以确定组合免疫疗法在转移性胆管癌中的最佳应用方式。

免疫联合化疗

化疗的抗肿瘤效果不仅与其对肿瘤细胞的细胞毒性作用有关，还可能与其诱导宿主免疫应答的潜力相关。这可以通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）来增强癌细胞的免疫原性，垂死的细胞会释放新抗原和免疫刺激分子，如损伤相关的分子模式（DAMPs）和细胞因子。此外，化疗药物还能抑制肿瘤使用的免疫逃逸机制。

胆总管癌中的化疗免疫疗法试验大多数都使用吉西他滨-顺铂（GEMCIS）作为主要化疗方案，但也有使用奥沙利铂为基础的方案。化疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗已经成为多种癌症的标准治疗，包括非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌和乳腺癌等。一项试验研究了在无法手术或复发的胆总管癌患者中使用纳武利尤单抗单药治疗以及与GEMCIS联合治疗的疗效。单药治疗组只有一个患者有明显缓解，中位总生存期为5.2个月，中位无进展生存期为1.4个月。联合治疗组中有11名患者有明显缓解，中位总生存期为15.4个月，中位无进展生存期为4.2个月。

另一个研究测试了吉西他滨和纳武利尤单抗的联合治疗对转移性或不可治愈的胆总管癌患者的疗效。结果显示，联合治疗组的中位总生存期为6.1个月，平均生存期为8.5个月。之前是否接受过化疗对中位无进展生存期和总生存期没有显著影响。在这两项研究中，联合治疗的常见副作用是白细胞减少和血小板减少，不良事件总体来说是可控的。

还有一项研究评估了卡瑞利珠单抗、吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）作为一线治疗的疗效和安全性。结果显示，中位无进展生存率为50%，中位无进展生存期和总生存期分别为6.1个月和11.8个月。最常见的治疗相关不良事件是疲劳和发热。在PD-1阳性肿瘤比例得分≥1%的患者中，总缓解率为80%。

作为晚期胆管癌的一线治疗，在TOPAZ-1试验（III期试验）中，与仅化疗组相比，度伐利尤单抗和吉西他滨-顺铂（GEMCIS）方案的联合治疗显著改善了生存情况（中位生存期分别为12.8个月与11.6个月）。此外，该研究还显示了亚洲人群与其他人群相比具有更高的生存率。最近的一项分析进一步支持了这些结果，亚洲人对PD-1和PD-L1治疗具有更高的临床反应。其原因可能是体细胞突变（如STK11、TP53和EGFR）的种族差异，可能影响了免疫检查点抑制剂的疗效。

此外，另一项II期研究评估了度伐利尤单抗、tremelimumab和化疗的联合治疗对121例未接受化疗的转移性胆总管癌的疗效。第二组有45名患者接受吉西他滨-顺铂和度伐利尤单抗的联合治疗，第三组有46例患者接受吉西他滨-顺铂、tremelimumab和度伐利尤单抗的联合治疗。第二和第三组的整体缓解率相当，而BMC组的整体缓解率最低（73.3%vs.73.4%vs.50%），中位无进展生存期分别为11.9个月、11个月和13个月。中位总生存期分别为15个月、18.1个月和20.7个月。

KEYNOTE-966是一项大规模研究，共有1069例患者。中位随访25.6个月后，GC联合帕博利珠单抗与GC联合安慰剂相比，在主要终点方面表现显著，包括总生存期的改善（中位总生存期分别为12.7个月和10.9个月，风险比为0.83）。亚组分析显示，肝内胆管癌患者受益更多（风险比为0.76），而肝外胆管癌和胆囊癌受益较少。虽然整体缓解率未提高，但加入帕博利珠单抗后，疗效持续时间明显延长，1年和2年的疗效持续时间提升约10%。

免疫检查点抑制剂和抗血管生成剂

胆管癌常表现出增加的新生血管生成途径，如VEGF。添加抗血管生成剂可能提高免疫治疗的效果，通过增加淋巴细胞对肿瘤微环境中肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合治疗胆管癌的效果。在LEAP-005试验中，31名晚期胆管癌患者接受该治疗，部分缓解率为10%，中位无进展生存期为6.1个月，中位总生存期为8.6个月。特瑞普利单抗和仑伐替尼与GEMOX联合治疗作为一线治疗用于晚期肝内胆管细胞癌的研究。该研究表明，部分缓解率为80%，无进展生存期为10个月，但总生存期尚未达到。

其它疗法

靶向粘蛋白1（MUC1）受体的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法经常在CCA中表达且预后不良，已在体外恶性细胞中产生高水平的细胞毒性。靶向表皮生长因子受体（EGFR）和表皮生长因子HER-2的体内CAR-T细胞试验产生了令人失望的结果。关于癌症疫苗的使用，动物模型中展现出靶向PD-1和CTLA-4的DNA疫苗的初步功效。

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